La historia gira en torno a una chica amnésica llamada Ryoko Otonashi, quien es la Analista Definitiva, y Yasuke Matsuda, el Neurólogo Definitivo, de quien ella está enamorada. Ryoko recibe tratamiento regular por su trastorno psicológico, el cual le provoca pérdida constante de recuerdos a corto y largo plazo. Sin embargo, Ryoko está de alguna forma conectada al incidente de Desesperación que pronto ocurrirá y que Junko Enoshima ha estado organizando.