Daigo Kagemitsu, quien trabaja para un general samurai en el Período Sengoku (guerras feudales), promete ofrecer partes del cuerpo de su bebé no nacido a 48 demonios a cambio del completo dominio del país. Cuando el niño nace, Daigo lo deja en un río, esperando que el chico muera. Un amable sabio, sin embargo, lo encuentra y adopta. El sabio equipa a su pobre hijo con prótesis. El tiempo pasa y el bebé crece en un niño que hace llamarse Hyakkimaru. Cada vez que Hyakkimaru elimina a un demonio, recupera una de las partes de su cuerpo. Hyakkimaru rescata a un niño ladrón llamado Dororo de un grupo de hombres a los cuales el joven intentó robar. Juntos viajan a través del país en busca de los demonios que poseen las partes de Hyakkimaru. A través de sus viajes, se enfrentarán a una serie de monstruos y fantasmas.